To falne engler, Loki (Matt Damon) og Bartleby (Ben Affleck), søker en utvei fra sitt eksil i Wisconsin da de får den perfekte ide for hvordan de kan returnere til himmelriket. En katolsk prest har utpekt en dag hvor alle kristens besøkende vil bli tilgitt sine synder. Dette smutthull i kirkens dogma vil føre de to englene tilbake til sin overjordiske tilværelse. En kjedlig, men uunngåelig bieffekt vil utslette all menneskelig eksistens. Bethany, en kvinnelig etterkommer av Jesus, er inne i en åndelig krise da guds sendebud Metatron, plutselig seg for henne og erklærer at henne er utvalgt til å redde menneskeheten fra undergang. Hun tar fatt på sin oppgave med hjelp av Rufus den trettende apostel (skrevet ut av bibelen fordi han er neger), den himmelske musen/stripperen Serendipity, samt to karer ved navn Jay og Silent Bob. Galskapen kan starte!