Vi møter Opal(Robb), ei jente som sammen med sin predikantfar(Daniels) nylig har flyttet inn til en småby i Sørstatene i USA. Opal er på jakt etter venner og vet ikke hvordan dette skal gå til, for alle de forslagene som er lagt ut ikke er gode nok. Hun ber en bønn til Gud om å få seg venner og dette leder henne først til den pjuskete, men muntre bisken Winn-Dixie som hun finner etterlatt i en dagligvarebutikk. Hun bestemmer seg for ta ham med seg hjem og disse innleder et nært vennskap med hverandre, og ikke bare det, men Winn-Dixie er med på å lede mennesker uten håp sammen igjen.